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雷竞技app官方网站登录:临床试验的全球化

发布时间:2022-08-01 16:49:07 作者:雷竞技RAY 来源:雷电竞app下载苹果版 9

  早期的以药品注册上市为目的的工业化临床试验,多是由欧美发达经济体的制药企业发起,并在该区域内招募受试者来完成试验的;产品注册获批以后,也在该区域内组织生产;产品上市以后,也为该区域内的患者所获得。这就在实质上形成了一个发达经济体内部的药品研发、生产、流通及使用的闭环。这个闭环,在20世纪80年代以后,被经济全球化打破了。经济全球化,就是在全球范围内完成资源配置、实现市场营销。从根本上来讲,经济全球化是生产力发展的必然结果。跨国公司的全球化经营是经济全球化的推动力量,而现代信息技术的发展为全球化提供了技术基础。在全球化浪潮中,发达国家的制药企业为了降低新药研发和生产的成本,也开始在全球范围内配置资源,因地制宜地建立研发和生产基地。相应地,产品上市后同样也需要在全球范围内开拓市场,实现营销。

  药品要在全世界销售,首先要面临一个科学问题:药品的安全性和有效性能否适用于全世界患者?事实上,这也确实是一个问题。不同种族、不同地域的人,在基因型分布上是有区别的;而不同基因型的人可能会对同一种药物产生不同的有效性和安全性反应,这已经被科学研究所证实。因此,可以想象,在新药临床试验阶段,如果能够纳入全世界多个国家、多个种族的受试者人群,试验结果应该更有代表性,更能为药品在当地上市所接受。这就为在全球多个地区同步进行临床试验提供了科学意义上的客观必要性。

  另一方面,由于监管的合规化要求越来越复杂,以及各种物质和人力的成本越来越高,在发达经济体内部实现临床试验的受试者招募越来越难,成本越来越高。有研究发现:大约80%进度延迟的临床试验都是受限于无法招募到足够的患者。而广大的发展中国家经济发展水平不高,试验成本低,药品研发监管体制也远远谈不上完善。因此,发达国家制药企业为了加快新药临床开发进度,降低成本,开始积极投入广大发展中国家去寻找受试者来源。我们已经知道,在临床试验工业革命1.0时代,形成了一套以CRO和SMO为核心企业集群的商业模式,以及以ICH-GCP为指导的标准操作程序,这一套商业模式和标准化操作程序在发达国家经济体内得到了淬炼和成熟后,就跟随着临床试验全球化的步伐,被复制到了全世界。于是,临床试验全球化轰轰烈烈地开始了。

  临床试验全球化的主要表现是在全球范围内招募受试者。招募的目的之一是为新药一期临床试验招募健康志愿者。发展中国家人口众多,招募成本低,因此成为发达国家的创新药物招募一期临床试验受试者的重要来源。另一个重要的目的是为国际多中心临床试验项目招募患者受试者。在新药的二期以及三期临床试验阶段,发起国际多中心临床试验,纳入多个国家的受试者,一方面可以使试验结果具有更好的代表性;另一方面,能够同时满足不同国家的药品注册上市的当地要求,最终实现新药在多个国家同步申报、同步上市。

  临床试验全球化的主要方向是指向所谓的新兴市场地区,包括东欧,拉丁美洲,亚洲的印度、中国及东南亚等。印度曾是欧美跨国制药公司发起临床试验的首选地。印度人口众多,本身就是巨大的药品销售市场,而且经济发展水平不高,试验成本低。从2005年开始,印度全面放开境外的新药临床试验进入,跨国公司甚至可以在印度建立自己的研究医院,建立伦理委员会,直接招募受试者。因为被时代的潮流挟裹,临床试验全球化的进程和影响是非凡的。相关统计显示,在20世纪70年代末,美国FDA审查的新药临床试验中,境外研究者只有41位;到了1999年,这个数据变成了4400位。2008年,有20万境外受试者、6500家境外医疗机构参加了美国的制药企业发起的新药临床试验,占当年FDA审查的新药临床试验数据的80%。这样的趋势,不仅见于美国,也同样见于欧洲和日本。

  临床试验全球化把工业化临床试验的模式复制到了世界各国,并且造就了一批全球性CRO巨头,比如昆泰、科文斯、PPD及ICON等。它们以服务国际跨国药厂为主,以全球一致的质量标准要求,提供国际多中心临床试验项目的技术与服务,把业务扩展到全世界。同时,世界各国也出现了大量的本土CRO和SMO企业,以及规模不等的临床试验从业人群。全世界范围内产生了医药研发行业的一个子行业:临床试验行业。临床试验的全球化给当地国家带来的好处是明显的,包括发达国家的先进医学知识和医疗技术的传播,以及患者可能从参与临床试验中获得高质量的医疗保健以及治疗获益。当然还包括为发展中国家培养了大量从事临床研究的专业研究者和专业人才。

  与此同时,临床试验全球化也引发了新的伦理和科学的问题。发展中国家的医疗水平低,民众的生活水平和文化程度低,监管机构的监管也还很不完善。因此,相比发达国家,当地患者更容易被以不正常的方式诱导而参与临床研究。在一些落后地区,民众把“免费接受治疗”、还能从中获得一点“报酬”当成“天上掉下的馅饼”。另一方面,对于发展中国家的部分研究者而言,国际多中心临床试验的劳动报酬甚至远远超过他们可怜的工资收入。

  这些因素就导致发起研究的跨国药厂和当地研究者可能做出侵害受试者权益的事情来。最常见的是在当事人及其监护人知情不充分甚至完全不知情的情况下,通过诱导、隐瞒甚至欺骗的方式将其纳入试验中。更有在试验过程中对受试者健康权的严重侵害。这些都严重违反了《赫尔辛基宣言》以及《贝尔蒙报告》三原则。事实上,由于监管不力,印度付出了沉重的代价。从2005年到2012年,约2644名印度人死于新药临床试验,其中80人的死亡被证实与临床试验有直接关系,另有500人发生了严重的不良反应。在极大的民愤之下,印度政府被迫对临床试验加强管控。这一类血淋淋的案例和教训甚多,遍布亚非拉各国。

  另一个很大的伦理问题是,发达国家的代表性疾病和发展中国家并不一致,他们更关注心血管、肿瘤、精神疾病等,而广大发展中国家还在饱受疟疾、结核、肝炎等严重传染病的影响。这就导致经常出现一种结果,发达国家为了解决自身关注的疾病而发起的国际多中心临床试验,纳入大量的发展中国家的受试者;但是在产品上市后,获益的主要对象可能却并不是发展中国家的人民。即使他们也是获益的对象,但由于这些药物的价格高昂,也很难进入发展中国家的医疗保障体系,从而不能被当地人可及、可支付。这是一种不公平,是经济全球化带来的发展中国家人民的贡献与回报的不公平现象在新药研发领域的体现。

  除了伦理问题之外,临床试验全球化也面临着科学问题。前面提到,因为基因多样性,所以需要纳入不同地域的受试者,以增加试验结果的代表性和可信度。但是我们反过来看这个问题,因为纳入了不同基因型的受试者,他们对药品的安全性和有效性的反应可能存在差异,如果这种差异足够大,却又不能得到很好的基于设计的研究,则很可能被淹没在最后的总研究结论里。事实上,在临床研究设计以及结果报告中,过去对这种基于遗传多样性的亚组分析是很不够的,近年来才开始越来越得到重视,甚至革新了临床试验的方法学。